Fue antiguo poblado de los atacameños, en sus cercanías existían (y existen) importantes minas de oro, cobre, bórax, plomo etc.
En 1780 se incluyó su región en la Intendencia de Salta del Tucumán dentro del Virreinato del Río de la Plata. Tras la Revolución de Mayo el territorio fue ratificado como parte de la provincia de Salta en 1814.
Sin embargo, el territorio en donde se encuentra Antofagasta de la Sierra fue pretendido por Bolivia hasta 1890, año en el cual reconoció la plena soberanía sobre el territorio; y en el año 1899 debió hacerlo Chile. De este modo en 1900 Antofagasta de la Sierra pasó a ser la capital del departamento homónimo y más meridional de la Gobernación Nacional de los Andes.
Cuando la Gobernación de Los Andes fue disuelta y repartida entre Jujuy, Salta y Catamarca, todo el departamento de Antofagasta de la Sierra pasó a jurisdicción catamarqueña.